对于HER2+/HR+的转移性乳腺癌患者，抗HER2治疗联合内分泌治疗，相比于单纯内分泌治疗可以显著提高疗效。指南也推荐，对于激素受体阳性、HER2阳性晚期乳腺癌患者，在持续抗HER2的前提下，联合内分泌治疗。本文分享一例激素受体阳性、HER2+乳腺癌患者在辅助内分泌治疗耐药、疾病进展的情况下晚期一线治疗选择靶向HER2治疗联合氟维司群获得较长时间的获益的病例，探讨这类患者的诊疗思路。
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任、主任医师、硕导、省保健委专家j3f帝国网站管理系统
福建省医学会乳腺病学分会主任委员j3f帝国网站管理系统
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主委j3f帝国网站管理系统
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员j3f帝国网站管理系统
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员j3f帝国网站管理系统
福建省肿瘤医院乳腺内科主任医师j3f帝国网站管理系统
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员j3f帝国网站管理系统
福建省医师协会肿瘤内科医师分会常委j3f帝国网站管理系统
福建省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会委员j3f帝国网站管理系统
CSCO乳腺癌专家委员会委员j3f帝国网站管理系统
CSCO药物安全管理委员会委员j3f帝国网站管理系统
患者女性，2015年51岁，已绝经2年。2015年3月主因“发现右乳腺肿物2月余”就诊当地医院。既往否认慢性病、传染病、家族病史。
患者入院后查体：双侧乳房对称，双侧乳头无内陷，无异常分泌物，右乳外上象限可触及一约5 cm × 3 cm大小肿物，质硬，活动度差，边界不清晰，形态不规则，表皮无红肿触痛。双乳头及左乳无异常，双侧腋窝及锁骨上淋巴结未触及明显异常及肿大。乳腺MR示：右乳外上象限可见一大小约52 mm × 33 mm × 15 mm肿物，BI-RDAS 5类。余肺部CT、骨扫描、血常规、生化、肿瘤标志物等检查未见明显异常。排除明显禁忌后，患者行超声引导下右乳腺肿物穿刺活检术，病理示：浸润性导管癌。免疫组化示：ER（+80%），PR（+10%），HER2（++），Ki-67（+约20%）。
因患者拒绝保乳和术前新辅助化疗，遂于2015年3月在当地医院行右乳癌改良根治术+右侧腋窝淋巴结清扫术，术后病理示：（右乳）IDC，肿瘤大小5.5 cm × 3 cm，组织II级，脉管内见癌栓，周边可见导管原位癌成分，各切缘未见癌浸润。腋窝淋巴结见2/15枚癌转移。IHC示：ER（+85%），PR（+10%），HER2（++），Ki-67（+ 25%），FISH提示：HER2扩增。结合患者病史及病理结果，诊断明确为：右侧乳腺浸润性导管癌腋窝淋巴结转移改良根治术后(pT3N1M0 ⅢA期，分子分型：HR+/HER2+)。
患者术后恢复尚可，于2015年5月于日本完成 EC×4→TH×4术后辅化疗及放疗，曲妥珠单抗靶向治疗1年至2016年9月。于2015年10月起口服阿那曲唑内分泌治疗。
患者2017年8月主诉“胸部隐痛2月余”就诊于我院。体检可触及左腋窝淋巴结一枚，大小约2 cm × 3 cm，右前胸壁皮下散在多发结节，最大约0.5 cm × 0.1 cm。后行PET-CT检查示（图1）：①左腋窝多发淋巴结转移，最大径约2 cm × 3 cm；②胸骨体溶骨性破坏伴软组织肿块累及纵隔，高代谢，以上均考虑转移；③右前胸壁皮下散在结节，考虑转移。余血常规、血生化、肿瘤标志物未见异常。结合患者病史行超声引导下左腋窝淋巴结穿刺活检术，病理示：(左腋窝)纤维结缔组织中见低分化腺癌浸润，结合病史，考虑乳腺来源。IHC：ER（+75%），PR（+20%），HER2（++），Ki-67（+40%）， FISH提示HER2扩增。无病生存期（disease-free survival，DFS）为29个月。
图1 患者胸壁复发后PET-CT显像（左：治疗基线，右：4周期治疗后）j3f帝国网站管理系统
患者入院后因疼痛予“胸骨”局部调强放疗DT250CGY/次，总量DT4000cGy/16次/3.2周。患者拒绝化疗，经与患者反复商议，故于2017年8月起一线给予氟维司群 500 mg D0，14，28+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼1250 mg/日治疗。患者于2018年1月复查PET-CT示：①左腋窝多发淋巴结转移灶较前退缩，代谢减低；②胸骨体转移灶较前退缩，大部分成骨修复，代谢较前减低；③右前胸壁皮下散在结节，代谢较前减低，综合疗效评价为部分缓解(PR)，治疗期间多次复查疗效均维持PR。
2018年12月复查PET-CT示：①原胸壁正中皮下高代谢结节消失；②胸骨体转移灶与前相仿，代谢较前略减低；③左侧腋窝转移淋巴结较前增大，代谢较前增高，纵隔高位气管左前新增肿大淋巴结，高代谢，考虑肿瘤转移；④双肺新增多发结节，高代谢，考虑肿瘤转移；⑤右侧髋臼新增高代谢灶，考虑肿瘤转移。结合上述复查结果，综合疗效评价为病情进展(progressive disease，PD)，无进展生存期（progression-free survival, PFS）为16个月。2018年12月起至病例征集时间止，给予T-DM1进行晚期二线治疗，最佳疗效评价为PR。
患者为绝经后中老年女性，主因“发现右乳腺肿物2月余”于2015年3月入院。穿刺示：IDC。IHC：ER（+80%），PR（+10%），HER2（++），Ki-67（+约20%）。患者拒绝新辅助化疗及保乳，后行乳腺癌改良根治术，诊断明确为：右侧乳腺浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移(pT3N1M0 ⅢA期，分子分型：HR阳性HER2阳性型)。术后完成EC→TH辅化疗及放疗，曲妥珠单抗靶向治疗1年至2016年9月。并于2015年10月起口服阿那曲唑内分泌治疗。2017年8月提示疾病转移，患者拒绝化疗，晚期一线治疗予以氟维司群联合Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼，最佳疗效评价为PR，2018年12月，患者病情进展，PFS为16个月。随后予以T-DM1进行晚期二线治疗，最佳疗效评价为PR。
患者中老年女性，绝经后。结合美国国立综合癌症网络指南(national comprehensive cancer network guidelines，NCCN)2019 V3乳腺癌指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019），病例有以下几点值得思考：
（1）内分泌联合抗HER2治疗成为HR+/HER2+晚期乳腺癌的优选方案
晚期乳腺癌在转移、复发时除了标准的解救治疗方案外，临床把个体化治疗也作为重要的治疗思路，HR+/HER2+也不例外。2019年ASCO年会报道了一项真实世界研究[1]，对比了多种方案在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中一线应用的疗效。研究共计入组6234例患者，一线治疗中，3770例（60）接受内分泌治疗±抗HER2治疗，2464例（40%）接受化疗±抗HER2治疗，结果显示内分泌治疗联合抗HER2治疗方案患者获益最为显著，优于单纯内分泌治疗、化疗±抗HER2治疗（表1）。从真实世界研究结果看，HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗，内分泌治疗联合抗HER2治疗也是目前的优选方案。j3f帝国网站管理系统
表1 真实世界研究中HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗对比j3f帝国网站管理系统
（2）氟维司群一线治疗，给HR+/HER2+晚期乳腺癌患者带来获益
既往临床研究和临床前研究证据证实，HER2通路和ER通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和HER2治疗耐药。在HER2+/HR+的转移性乳腺癌中，在芳香化酶抑制剂（AI）基础上联合使用曲妥珠单抗或拉帕替尼，相比于单纯AI治疗可以显著提高疗效。II期PERTAIN研究[2]是将入组的HR+/HER2+乳腺癌患者随机1：1分配接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI或曲妥珠单抗+AI治疗，研究对患者根据辅助内分泌治疗是否耐药进行了分层，结果显示，对于辅助内分泌治疗耐药的患者，AI联合单靶抗HER2治疗的中位PFS为10.86个月。
结合本病例，患者辅助内分泌治疗不到2年、曲妥珠单抗辅助靶向治疗结束不到1年即出现转移，提示患者对内分泌耐药、对曲妥珠单抗耐药。患者拒绝化疗，在晚期一线治疗时选择氟维司群联合单靶抗HER2方案，获得PFS达到16个月。这比临床试验中对辅助内分泌耐药人群选择AI+单靶抗HER2治疗患者的中位PFS显著延长。
对于HR+/HER2+晚期乳腺癌，指南也推荐在抗HER2治疗的同时联合内分泌治疗，而大样本真实世界研究亦显示，内分泌联合抗HER2治疗方案优于单纯内分泌治疗、单纯化疗、化疗联合抗HER2治疗。因此，内分泌治疗联合抗HER2治疗是HR+/HER2+晚期乳腺癌的优选方案。而在内分泌治疗方案中，氟维司群作为一类雌激素受体下调剂，不仅可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，还可以阻滞受体，抑制雌激素的结合并激发受体发生形态改变，降低ER浓度而杀死肿瘤细胞。既往的FIRST研究[3]、FALCON[4]研究多次证实，氟维司群一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效优于AI，奠定了其作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗地位。本例患者为HR+/HER2+乳腺癌，在晚期一线治疗时明确拒绝化疗，但临床氟维司群内分泌治疗联合靶向治疗带来较好的生存获益。
参考文献j3f帝国网站管理系统
1. Statler Abby, et al. Real-world treatment patterns and outcomes in ER+/PR+/HER2+ metastatic breast cancer (MBC) patients: A National Cancer Database analysis. 2019 ASCO. Abrstract:1033.j3f帝国网站管理系统
2. Rimawi Mothaffar,Ferrero Jean-Marc,de la Haba-Rodriguez Juan et al. First-Line TRAStuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive and Hormone Receptor-Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 2826-2835.j3f帝国网站管理系统
3. Ellis M J , Llombart-Cussac A , Feltl D , et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015:JCO.2015.61.5831.j3f帝国网站管理系统
4. Robertson J F R , Bondarenko I M , Trishkina E , et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2016:S0140673616323893.j3f帝国网站管理系统
